出品：“SELF格致論道講壇”公眾號(hào)（ID：SELFtalks），作者：陳小平，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員
一秒之間，我的腦海里突然閃現(xiàn)：好像哪里多瘧疾，哪里就少腫瘤死亡。——陳小平
大家知道，癌癥是當(dāng)代的絕癥，但這個(gè)講法不完全正確，為什么？癌細(xì)胞非常狡猾，它可以通過一系列伎倆蒙騙我們的免疫細(xì)胞，使免疫細(xì)胞不能識(shí)別它。而我今天要講的瘧原蟲，它居然可以揭穿癌細(xì)胞的偽裝，使免疫細(xì)胞能夠重新認(rèn)識(shí)癌細(xì)胞，從而殺滅癌細(xì)胞，今天我就跟大家分享這個(gè)故事。
Part.1
瘧疾，和艾滋病、結(jié)核病曾被稱為“世界三大傳染病”。瘧疾的病原體就是瘧原蟲，它有很多種類，有蛇類的瘧原蟲，鳥類的瘧原蟲，猴類的瘧原蟲，還有人的瘧原蟲。人的瘧原蟲也有好幾種，其中比較厲害是惡性瘧原蟲，一旦被這種瘧原蟲感染會(huì)導(dǎo)致死亡。
電視劇《康熙王朝》講到，康熙爺曾三次親征噶爾丹，其中一次親征過程中得了瘧疾，差一點(diǎn)要了他的性命。幸好有法國的傳教士給他帶來了金雞納霜，也就是奎寧，他吃了之后很快就好了，最后戰(zhàn)勝了噶爾丹，這是歷史上比較有名的有關(guān)瘧疾的故事。
《乾隆平定準(zhǔn)部回部戰(zhàn)圖》- 郎世寧
我要講的故事發(fā)生在中山醫(yī)科大學(xué)。1985年我在中山醫(yī)科大學(xué)讀研究生時(shí)旁聽了一門課程——流行病學(xué)，是一門研究疾病在人群中流行規(guī)律的學(xué)科。有一天我的老師講瘧疾的流行病學(xué)時(shí)，掛出一張地圖，與下圖很像。瘧疾主要流行在非洲、赤道附近，因?yàn)槎辔米拥牡胤蒋懠簿投唷?/p>
2008年全球瘧疾發(fā)病率
過了幾個(gè)星期，過了好多堂課，其間講了瘧疾流行病學(xué)、糖尿病流行病學(xué)、高血壓流行病學(xué)，然后講到了腫瘤流行病學(xué)時(shí)，又掛出一張圖片，與下圖差不多。
2008年全球癌癥死亡率
一秒之間，我的腦海里突然閃現(xiàn)：好像哪里多瘧疾，哪里就少腫瘤死亡。我非常興奮，回到宿舍就找到我的同學(xué)，很高興地告訴他們，我今天有一個(gè)非常重要的靈感要跟你們分享：哪里多瘧疾，哪里就少腫瘤死亡，可能瘧原蟲感染對(duì)腫瘤有治療作用。
我學(xué)腫瘤學(xué)的同學(xué)說：“陳小平你都讀研究生了還這么天真，非洲很多得傳染病的人還沒有到腫瘤的高發(fā)年齡就死了，所以因腫瘤死亡的人數(shù)當(dāng)然就很少，我建議你不要胡思亂想，不要浪費(fèi)時(shí)間，好好學(xué)你的免疫學(xué)。”
但是我老是在想這個(gè)問題。其實(shí)我同學(xué)說的也對(duì)，但如果除了這個(gè)因素，如果真的哪里多瘧疾，哪里就少腫瘤死亡的話，這可是一個(gè)重大的科學(xué)問題。
Part.2
當(dāng)時(shí)，世界衛(wèi)生組織并沒有公開的數(shù)據(jù)庫，直到十幾年后才有了關(guān)于疾病的公開數(shù)據(jù)庫。我的團(tuán)隊(duì)與美國哈佛大學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)教授進(jìn)行合作，這個(gè)教授一聽我說的這個(gè)事情就覺得非常重要，很樂意跟我一起研究這個(gè)問題。
我們收集了全球所有國家瘧疾發(fā)病率和腫瘤死亡率的數(shù)據(jù)，還搜集了包括聯(lián)合國的公開數(shù)據(jù)庫、世界銀行的公開數(shù)據(jù)庫、美國有關(guān)人口的公開數(shù)據(jù)庫……所有能夠用的數(shù)據(jù)庫我們都用了。把所有可能混雜的影響因素都剔除后，確實(shí)發(fā)現(xiàn)瘧疾的發(fā)生率跟腫瘤的總體死亡率呈顯著的負(fù)相關(guān)，這個(gè)論文已經(jīng)在國際上發(fā)表了。
僅僅靠大數(shù)據(jù)的分析還不能相信瘧原蟲感染對(duì)腫瘤有治療效果。于是，我們進(jìn)行了一系列的小鼠模型研究，歷經(jīng)十多年，用了成千上萬只小鼠，有肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等實(shí)體腫瘤的小鼠。我們發(fā)現(xiàn)瘧原蟲感染的確顯著延長了荷瘤小鼠的壽命。我們這時(shí)才相信，瘧原蟲感染的確對(duì)腫瘤有相當(dāng)好的療效。
但是背后的原理是什么？作為科學(xué)家，不能看到現(xiàn)象就結(jié)束了，于是我們進(jìn)行了一系列研究。經(jīng)歷了14年的機(jī)理探討，發(fā)現(xiàn)瘧原蟲感染可以非常強(qiáng)烈地激活天然免疫細(xì)胞（NK細(xì)胞），這種細(xì)胞激活后可以殺滅一部分腫瘤細(xì)胞。
當(dāng)腫瘤細(xì)胞死亡后，它釋放的抗原跟瘧原蟲感染同時(shí)存在的情況下，激活了T細(xì)胞。我們知道，T細(xì)胞是抗病原體和抗癌的主力軍，T細(xì)胞被激活，特別是腫瘤內(nèi)部的T細(xì)胞被激活，可以非常有效殺滅癌細(xì)胞。
這個(gè)原理如果用老百姓的話說，就是癌細(xì)胞分泌一系列信號(hào)，使我們的免疫系統(tǒng)睡眠、不工作，而瘧原蟲感染恰好喚醒、激活了免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)重新識(shí)別癌細(xì)胞，從而殺滅癌細(xì)胞。但畢竟經(jīng)過了十幾年的研究，發(fā)表了一系列科學(xué)論文，原理并沒有這么簡(jiǎn)單。
有意思的是，在瘧原蟲激活了免疫細(xì)胞的同時(shí)，它還干了一件非常漂亮的工作：使患腫瘤的小鼠腫瘤里的血管幾乎消失，也就是說抑制了腫瘤血管生成，使腫瘤沒有血管供應(yīng)，從而切斷營養(yǎng)供應(yīng)。
這個(gè)作用是非常明顯的。來看下圖，左邊是沒有瘧原蟲感染的肺癌的組織，有大量的血管，里面有很多紅細(xì)胞。右邊是有瘧原蟲感染的肺癌組織，幾乎沒有血管，好像有一條血管，但里面幾乎沒有紅細(xì)胞，也就是說非常徹底的切斷了腫瘤的血液供應(yīng)，讓腫瘤不能生長，或者讓腫瘤細(xì)胞餓死。
左：肺癌小鼠的腫瘤細(xì)胞 右：瘧原蟲切斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)
歷史上曾經(jīng)有科學(xué)家利用瘧原蟲感染治療一種非常嚴(yán)重的疾病——神經(jīng)性梅毒，是晚期梅毒的一種。在上個(gè)世紀(jì)早期，青霉素還沒有被發(fā)明，神經(jīng)性梅毒像今天的晚期癌癥一樣被稱為“不治之癥”，得了神經(jīng)性梅毒相當(dāng)于判了死刑。
奧地利科學(xué)家、精神神經(jīng)科教授Julius Wagner-Jauregg，有一天回到病房查房，一個(gè)病人突然跑到他身邊說：“教授我今天發(fā)高燒了。”教授非常驚訝，因?yàn)檫@是一個(gè)癱瘓的病人，居然走到了他跟前。
教授說：“你怎么會(huì)走路了？”病人也才恍然發(fā)現(xiàn)自己能走了。教授覺得發(fā)燒跟病情好轉(zhuǎn)一定有關(guān)系，最后發(fā)現(xiàn)這個(gè)病人得了瘧疾，感染了瘧原蟲。
接著，他做了一個(gè)非常大膽的舉動(dòng)——把這個(gè)病人的血抽出來，分別注射給18個(gè)癱瘓病人，這18個(gè)病人的病情都有不同程度的好轉(zhuǎn)。一天之內(nèi)，整個(gè)歐洲包括前蘇聯(lián)，都知道瘧原蟲療法可以治療神經(jīng)性梅毒。
消息很快傳到美國和加拿大，整個(gè)西方世界都在用瘧原蟲療法治療神經(jīng)性梅毒。僅僅十年，這個(gè)科學(xué)家就獲得了1927年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
但好景不長，1947年人類發(fā)現(xiàn)了青霉素，青霉素對(duì)梅毒非常有效，用不到瘧原蟲療法了，所以瘧原蟲療法30年后退出了歷史舞臺(tái)。
但是我們現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)教科書里沒有這個(gè)案例，很多醫(yī)生都不知道。因?yàn)檫@樣的一個(gè)發(fā)現(xiàn)和這樣的一個(gè)歷史，我們就提出利用瘧原蟲免疫療法治療晚期癌癥的臨床研究。我們跟廣州醫(yī)科大學(xué)的鐘南山院士合作，接著與廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院、云南昆鋼醫(yī)院開展臨床研究。
從靈感的出現(xiàn)到申請(qǐng)臨床實(shí)驗(yàn)，經(jīng)歷了30年；從申請(qǐng)臨床實(shí)驗(yàn)再到批準(zhǔn)歷經(jīng)了3年的倫理答辯，這是相當(dāng)不容易的。為什么不容易？很多醫(yī)生擔(dān)心，一個(gè)晚期癌癥的病人，再給他感染瘧原蟲不是要他的命嗎？
我跟他們解釋，我們用屠呦呦老師發(fā)明的青蒿素，把瘧原蟲控制在一個(gè)安全的水平，這個(gè)解釋說服了這些醫(yī)生。還有醫(yī)生提出了一個(gè)更具挑戰(zhàn)的問題：在醫(yī)院開展這個(gè)療法，瘧原蟲會(huì)不會(huì)傳染給其他病人？
我又跟他們講，廣州的確有很多蚊子，蚊子是傳播瘧疾的媒介。但我們的蚊子大部分是伊蚊、有花斑的花蚊，并不是傳播瘧疾的按蚊。花蚊咬我們的時(shí)候，身體跟我們的皮膚是平行的，而傳播瘧疾的按蚊咬人的時(shí)候，尾巴是翹起來的，跟皮膚呈45度角。
假如有誰在廣州發(fā)現(xiàn)按蚊可以獎(jiǎng)勵(lì)一萬塊錢，廣州CDC（疾病預(yù)防控制中心）曾經(jīng)有這樣的獎(jiǎng)勵(lì)政策，但是幾十年過去了，沒有人發(fā)現(xiàn)有這種按蚊。然而醫(yī)生還是不敢相信，又請(qǐng)來了CDC的專家來醫(yī)院檢測(cè)是否有按蚊，搞了幾十天確實(shí)沒有抓到，最后就通過了。
Part.3
現(xiàn)在已經(jīng)有30多例病人接受了治療，最初的10例已經(jīng)觀察了一年，這10例病人都是任何其他治療方法都無效或者是耐藥的、無路可走的病人。
這10例病人中我們觀察到5例是有效的，其中2例可能已經(jīng)被治好。怎么叫被治好了？腫瘤沒有了，或者腫瘤死掉了。我就講一講這2例可能已經(jīng)被治好的病人。
編號(hào)01003的這位肺癌患者，來自山西太原。我們給這個(gè)病人打1毫升含有瘧原蟲的血，這個(gè)治療就完成了，就是打一針這么簡(jiǎn)單。這個(gè)紅色的箭頭代表青蒿素，把它壓到很低水平，這樣病人就不會(huì)有嚴(yán)重的并發(fā)癥或副作用。
大概一個(gè)月，我們發(fā)現(xiàn)這位患者頸部所有的轉(zhuǎn)移病灶完全消失，然后我們用CT看他肺部的病灶，發(fā)現(xiàn)病灶還在，心里一下就涼了。我們請(qǐng)胸外科的教授會(huì)診，他一看胸片說這個(gè)性質(zhì)發(fā)生了改變，治療前是呈螃蟹狀的形態(tài)，治療后是斑塊狀，沒有偽足，可能是一個(gè)死的病灶。
他建議用微創(chuàng)手術(shù)把這個(gè)病灶拿出來。這位病人同意了教授的建議，拿下來以后發(fā)現(xiàn)，這個(gè)腫瘤的確已經(jīng)被包膜包裹了，不容易轉(zhuǎn)移。
把這個(gè)腫瘤切開來看，這個(gè)病人的病灶大部分都是免疫細(xì)胞，跟小鼠實(shí)驗(yàn)中切開的腫瘤完全一致，大量的免疫細(xì)胞殺滅了腫瘤細(xì)胞。這個(gè)患者沒有復(fù)發(fā)，每天都出去散步，本來判斷只剩3至5個(gè)月的壽命，現(xiàn)在已經(jīng)差不多兩年了。
第二個(gè)病例是晚期前列腺癌，多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移，疼痛的很厲害，要服用很多止痛藥，而且不能正常走路，來的時(shí)候就是一拐一拐的。
治療大概一個(gè)月左右，他的疼痛就消失了，可以正常走路，大概三個(gè)月后結(jié)束治療回到四川老家。他出院的那一天做了CT，CT檢查腫瘤并沒有縮小或者消失。
但回到老家四個(gè)月后，他在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行復(fù)查，醫(yī)生告訴他腫瘤縮小了。我們非常吃驚，不敢相信當(dāng)?shù)氐腃T結(jié)果，請(qǐng)他來廣州做更先進(jìn)的PET CT檢查，發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶的代謝活性確實(shí)消失了，腫瘤死掉了，只留下一個(gè)疤痕。到現(xiàn)在一年半的時(shí)間，這個(gè)病人沒有任何臨床癥狀，完全恢復(fù)正常。
上：2018.4.25 下：2017.8.30
他還是一個(gè)村書記，來廣州之前醫(yī)生告訴他只有大概半年左右的壽命了，于是他就把書記的職務(wù)辭掉來廣州治病。現(xiàn)在一年半過去了，他給我打電話說：“陳教授，我當(dāng)年辭這個(gè)職很后悔。”我說：“你的命都救回來了還后悔什么！”他說開玩笑的。
最后我想談?wù)勎业淖非蟆Ｎ耶吷膲?mèng)想與追求就是希望瘧原蟲免疫療法能夠推廣到全球。我們的實(shí)驗(yàn)室也在對(duì)瘧原蟲進(jìn)行基因改造，把它變成癌癥疫苗。我們還發(fā)現(xiàn)瘧原蟲有一個(gè)非常神奇的蛋白，可以跟人類的各種癌細(xì)胞結(jié)合，把這種蛋白的基因克隆到病人的T細(xì)胞里，讓T細(xì)胞在蛋白的導(dǎo)航下進(jìn)入腫瘤殺滅腫瘤細(xì)胞。未來，我們希望這三種療法同時(shí)應(yīng)用，可以幫助更多的患者戰(zhàn)勝癌癥。
